Acido nucleico peptidico

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 14222 (2023) Citare questo articolo

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I trasportatori di farmaci ideali presentano un'elevata capacità di carico per ridurre al minimo l'esposizione dei pazienti a materiali di trasporto eccessivi e inattivi. La massima capacità di carico immaginabile potrebbe essere raggiunta dai nanocarrier, che vengono assemblati dalle stesse molecole del carico terapeutico. Qui, descriviamo nanoparticelle di coordinazione di zirconio (Zr) a base di acido peptidico nucleico (PNA) che presentano un carico di PNA molto elevato di \(>\,94\%\) p/p. Questa classe di nanomateriali ibridi metallo-organici estende l'enorme spazio composto dei polimeri di coordinazione verso i linker oligonucleotidici bioattivi. L'architettura dei PNA a singolo o doppio filamento è stata sistematicamente variata per identificare i criteri di progettazione per l'autoassemblaggio guidato dal coordinamento con i nodi Zr(IV) a temperatura ambiente. Le funzioni degli acidi carbossilici aromatici, che fungono da basi di Lewis, e un processo di sintesi in due fasi con preformazione di \(Zr_{6} O_{4} (OH)_{4}\) si sono rivelati decisivi per il successo dell'assemblaggio delle nanoparticelle. La microscopia confocale a scansione laser ha confermato che le nanoparticelle PNA-Zr vengono facilmente internalizzate dalle cellule. Le nanoparticelle PNA-Zr, rivestite con un lipopeptide cationico, hanno rilasciato con successo una sequenza PNA antisenso per la correzione dello splicing della mutazione dell'introne \(\beta\)-globina IVS2-705 in una linea cellulare reporter funzionale e hanno mediato lo splice-switching tramite l'interazione con il macchinari per lo splicing degli mRNA endogeni. Le nanoparticelle PNA-Zr presentate rappresentano una piattaforma bioattiva con elevata flessibilità di progettazione e straordinaria capacità di carico del PNA, in cui l'acido nucleico costituisce parte integrante del materiale, invece di essere caricato in sistemi di rilascio passivi.

Le strutture metallo-organiche (MOF) sono materiali ibridi inorganici-organici composti da ioni metallici o cluster metallici e linker organici con funzioni di base di Lewis. L'autoassemblaggio guidato dal coordinamento dei collegamenti organici e dei nodi metallici porta alla creazione di strutture bi o tridimensionali altamente ordinate, in molti casi porose1,2. Sebbene i MOF siano prevalentemente strutture cristalline, in letteratura sono riportati MOF non cristallini come MOF amorfi, liquidi MOF, vetri MOF e altri polimeri di coordinazione3. La versatile strategia di assemblaggio consente la creazione di materiali ibridi con una varietà di caratteristiche selezionando unità costruttive adeguate4. Questa flessibilità di progettazione crea un enorme spazio composto con un numero elevato di MOF generati e polimeri di coordinazione per scopi diversi5,6,7,8. Nel contesto delle applicazioni biomediche, MOF e polimeri di coordinazione sono stati progettati come trasportatori per piccoli farmaci molecolari o biomolecole, nonché strutture con proprietà fotosensibilizzanti, di potenziamento delle radiazioni e di bio-imaging9,10,11,12,13,14, 15,16,17. UiO-66, costruito da cluster di ossido di zirconio esanucleare \((Zr_6 O_4 (OH)_4)\) e acido tereftalico (TPA), appartiene all'insieme dei MOF più intensamente studiati18,19. Grazie alla sintesi semplice, all'eccezionale stabilità e all'area superficiale molto elevata, l'UiO-66 e i suoi derivati ​​sono stati spesso valutati anche per l'utilizzo come trasportatori di farmaci20. Un parametro generalmente critico per l'applicazione dei nanofarmaci è rappresentato dalla potenziale tossicità del materiale. Nel caso dei MOF, è necessario prendere in considerazione la tollerabilità dei singoli componenti e la nanotossicità delle particelle assemblate21. Lo Zr è presente nei sistemi biologici e presenta una tossicità moderatamente bassa, come riscontrato in studi istologici e citologici22. I MOF a base di Zr possiedono generalmente una bassa tossicità correlata al componente metallico, sebbene i gradi di biocompatibilità possano variare a seconda dei componenti del linker organico e delle singole strutture23,24. Una strategia per superare alcuni problemi di tossicità è l’utilizzo di ligandi organici endogeni ben tollerati, come aminoacidi25,26,27, peptidi28,29,30, proteine31,32 o basi azotate33,34 per la generazione di “Bio-MOF”35, 36. Tuttavia, anche nel caso di nanomateriali ben tollerati, un’elevata capacità di carico del farmaco e un’esposizione minima dei pazienti a un materiale di trasporto eccessivo sono favorevoli a prevenire reazioni avverse. Teoricamente, il massimo caricamento del farmaco potrebbe essere ottenuto mediante nanomateriali formati dalle stesse entità bioattive. I nanofarmaci metallo-organici costruiti da molecole di farmaci con funzioni di base di Lewis che si assemblano in nanoparticelle di coordinazione con ioni metallici si avvicinano ai nanovettori immaginati con la massima capacità di carico37,38. Sebbene questo concetto sia già stato realizzato con terapie a basso peso molecolare39,40,41,42, non sono stati riportati polimeri di coordinazione contenenti linker basati su biomolecole bioattive o analoghi sintetici.